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CDE發布羟乙基澱粉130/0.4兩款說明書
發布時間: 2018-07-18     來源: CDE

7月16日,國家藥品審評中心發布《關于公開征求“羟乙基澱粉130/0.4氯化鈉注射液說明書(修訂稿)”和“羟乙基澱粉130/0.4(0.42)電解質注射液說明書(修訂稿)”意見的通知》。

通知稱,羟乙基澱粉130/0.4主要用于治療和預防血容量不足,在我國上市多年。近年來,隨著國內外廣泛使用,暴露出羟乙基澱粉類産品嚴重的安全性問題。

爲增加臨床使用的安全性,此次修訂說明書【禁忌】包括對本品中任何成份過敏者。對于成人危重症患者,包括膿毒症患者,禁止使用羟乙基澱粉産品。以及燒傷、水腫等。

本次修訂的【注意事項】有:由于有發生超敏反應(過敏及過敏樣)的風險,因此應對患者進行密切的監護並且緩慢輸注。羟乙基澱粉用于容量替代必須經過仔細考慮,並且應使用血流動力學監控進行容量和劑量控制等。

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羟乙基澱粉130/0.4氯化鈉注射液說明書

請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用

警告:

在成人危重症患者,包括膿毒症患者中,羟乙基澱粉的使用會增加以下風險:

死亡

腎髒替代治療

對于成人危重症患者,包括膿毒症患者,禁止使用羟乙基澱粉。

【藥品名稱】

通用名稱:

英文名稱:

漢語拼音:

【成份】

【性狀】

【適應症】

治療和預防血容量不足。不能替代血漿中的紅細胞或凝血因子。應由醫生評估後方可使用。

【規格】

【用法用量】

在輸注羟乙基澱粉制劑前,醫生應對輸液應答進行評估,只有在單獨使用晶體溶液被認爲不足時,才能使用羟乙基澱粉制劑。

每日劑量及輸注速度應根據患者失血量、血流動力學參數的維持或恢複及血液稀釋效果確定。

治療血容量不足時,羟乙基澱粉的使用應限于容量複蘇的早期階段,最大持續時間爲24h。

給藥方法.

靜脈給藥

通過加壓快速輸液時,在輸注前必須排空塑料容器和輸液裝置內的所有空氣,避免輸注期間發生空氣栓塞的風險。

劑量

初始的10-20mL,應緩慢輸入,並密切觀察患者,以便第一時間發現患者出現的過敏/過敏樣反應。

成人

最大日劑量:

如果確定患者是低血容量,本品最大日劑量可達50mL/kg體重(相當于羟乙基澱粉3.0g /kg體重)。

如果不可能監測患者的低血容量狀態,劑量應限定在30mL/kg體重。

最大輸注速率:

最大輸注速率與患者臨床狀態有關,急性休克患者給藥速率可達20mL /kg 體重/ 小時 (相當于0.33mL /kg 體重/分鍾或者羟乙基澱粉1.2g /kg 體重/小時)。在危及生命的情況下,可將500mL的本品通過人工加壓給藥。

應使用最低有效劑量。應持續進行血流動力學監測以便指導治療,在達到合適的血流動力學目標時應停止輸注。禁止超過推薦的每日最大劑量。

【不良反應】

在輸注過程中,如患者發生不可耐受的反應,應立即終止給藥,並給予適當處置。

不良反應分爲:很常見(≥1/10),常見(≥1/100且<1/10),不常見(≥1/1,000且<1/100),罕見(≥1/10,000 且<1/1,000),極罕見(<1/10,000),未知(現有數據無法估算)。

血液和淋巴系統異常

根據文獻資料,B. Braun Melsungen AG産品很常見(與劑量有關):血細胞比容降低,血漿蛋白質濃度降低;常見:凝血因子稀釋,出血時間和aPTT延長,FVIII/vWF複合物水平降低。Fresenius Kabi Deutschland GmbH産品罕見(大劑量使用):與劑量相關的凝血異常。

免疫系統異常

罕見:過敏/過敏樣反應(過敏、類似輕度的流感樣症狀、心動過緩、心動過速、支氣管痙攣、非心源性肺水腫)。使用本品期間,如發生過敏反應,應立即停止輸注,並采取適當的救治措施直至症狀消失。

皮膚和皮下組織異常

皮膚瘙癢。(根據文獻資料,Fresenius Kabi Deutschland GmbH産品此不良反應常見,B. Braun Melsungen AG産品不常見)

腎髒和泌尿系統異常

頻率未知:腎損傷。

肝膽異常

頻率未知:肝損傷。

實驗室檢查異常

很常見(與劑量相關):血清澱粉酶濃度可能升高,幹擾胰腺炎的診斷。澱粉酶升高是由于澱粉酶與羟乙基澱粉形成複合物,從而延緩了澱粉酶的代謝,不應診斷爲胰腺炎。

大劑量使用時,因血液稀釋效應,相應的血液成分如凝血因子、血漿蛋白及紅細胞壓積降低。(根據文獻資料,Fresenius Kabi Deutschland GmbH産品此不良反應常見,B. Braun Melsungen AG産品很常見)

另有貧血、紅細胞減少、呼吸功能不全、處置後出血、創傷出血的報告。

有關特定不良反應的信息

過敏/類過敏反應

給予羟乙基澱粉後,可能發生與劑量無關的各種程度的過敏/類過敏反應。因此,應密切監測所有接受澱粉輸注的患者是否發生過敏/類過敏反應。如果發生過敏/類過敏反應,應立刻中止輸注並啓用一般性急救治療。

無法通過試驗預測哪些患者會發生過敏/類過敏反應,也無法預測此類反應的過程和嚴重性。

利用皮質類固醇進行預防治療未證實有預防作用。

【禁忌】

- 對本品中任何成份過敏者。

-對于成人危重症患者,包括膿毒症患者,禁止使用羟乙基澱粉産品。因爲在這類患者中,羟乙基澱粉的使用會增加死亡和腎髒替代治療的風險。

-燒傷

-腎功能不全或腎髒替代治療(如,接受透析治療)

-顱內或者腦出血

-危重患者(特別是重症監護(ICU)中的患者)

-液體超負荷

-肺水腫

-脫水

-嚴重高鈉血症或高氯血症

-嚴重肝功能損傷

-充血性心力衰竭

-既存的出凝血障礙或者出血性疾病

-器官移植患者

【注意事項】

一般注意事項:

由于有發生超敏反應(過敏及過敏樣)的風險,因此應對患者進行密切的監護並且緩慢輸注。

羟乙基澱粉用于容量替代必須經過仔細考慮,並且應使用血流動力學監控進行容量和劑量控制。

必須保證充足的液體攝取。如果發生重度脫水,應首先給予晶體溶液。

必須避免由于過量或者輸注過快引起的容量過載。使用時應仔細調整劑量,尤其在給有肺和心髒循環系統疾病患者用藥時。避免液體負荷過重,對于心功能不全的患者,應調整劑量。

應嚴密監測血清電解質,液體平衡和腎功能。根據個人需要進行電解質和液體的替代治療。

當出現腎髒損傷的征兆時必須立即停藥。建議對腎功能進行監測。對于住院患者應持續監測腎功能至少90天,因爲有輸入羟乙基澱粉後,最長至90天使用腎髒替代治療的報道。

對肝功能損傷的患者或者凝血障礙的患者使用本品應特別謹慎。

使用本品,應監測肝功能。

必須避免低血容量患者大劑量使用羟乙基澱粉溶液而導致的嚴重血液稀釋。

重複給藥時,應密切監測凝血參數。出現凝血功能障礙時立即停藥。

因爲增加出血風險,不推薦在體外循環心髒直視手術的患者中使用羟乙基澱粉。

大劑量使用本品可導致血液稀釋,可能會助長外傷性的大出血患者出血。

電解質異常的患者用藥應特別注意,如高鉀、高鈉、高鎂及高氯血症的患者。

文獻報告:

1、有報告顯示,在國外進行的臨床試驗,給予重症膿毒症患者羟乙基澱粉制劑,相較于給予醋酸林格液,給藥後90天時的死亡風險增加,需要腎替代療法的患者比例增高。

給予ICU入院患者(包括膿毒症患者)羟乙基澱粉時,相較于給予生理鹽水,給藥後截至90天的死亡風險未見增加,需要進行腎替代治療的患者比例增加。

2、有報告顯示,在國外進行的臨床試驗,在使用成人的人工心肺進行的心髒手術時的液體管理時,給予羟乙基澱粉,相較于給予白蛋白,需要輸血的術後出血和由于出血需要再手術的風險增高。

對實驗室檢測的影響:

羟乙基澱粉溶液給藥時,可能會引起短暫性的血清澱粉酶的水平升高,這會幹擾胰腺炎的診斷。應避免將此種現象誤認爲胰腺損傷。

其他:

如果沒有配伍研究,本品不能與其它藥品混合使用。

袋開啓後,應立即使用。

超過有效期後不能使用;僅供一次性使用,未用完的藥品應丟棄。

本品在輸液容器與輸液裝置連接後需立即給藥。不得重新連接部分使用了的容器。

只有在溶液澄清及容器未損壞時使用。

放在兒童不能接觸到的地方。

使用本品期間,如出現任何不良事件和/或不良反應,應停止輸注,並咨詢醫生。

同時使用其他藥品,請告知醫生。

運動員慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

未在孕婦中開展羟乙基澱粉隨機對照臨床試驗。

如果接受羟乙基澱粉治療的孕婦産生過敏/過敏樣反應,會對胎兒産生不良影響。

只有在對胎兒的潛在利益大于可能風險時,才能在妊娠時使用本品。尤其是在懷孕前三個月使用本品治療時。

必須特別注意避免過量引起高容量血症從而導致病理性血液稀釋及胎兒缺氧。

哺乳

尚不確定羟乙基澱粉能否通過母乳分泌,對哺乳期婦女應謹慎使用。如果一定要使用本品,可以考慮暫時性停止哺乳。

【兒童用藥】

兒童用藥的研究數據有限,安全有效性尚未確立,因此不推薦在該類人群中使用羟乙基澱粉類産品。

一項歐洲多中心前瞻性上市後安全性觀察研究(PASS)用來對12歲以下正在接受手術的兒童患者(n=1130)使用Venofundin  6%(6%羟乙基澱粉130/0.42氯化鈉注射液)和Tetraspan 6%(羟乙基澱粉130/0.42電解質注射液) 中進行評估。

通過可能的不良反應、酸-堿平衡、電解質和血紅蛋白改變評價手術期間兒童患者使用羟乙基澱粉的安全性。未觀察到與羟乙基澱粉直接相關的嚴重或重要藥品不良反應。不良反應發生率呈劑量相關性,但是不能證明與年齡是否相關。結論:手術期間使用20mL/kg體重以內的劑量對兒童患者來說似乎是安全的。

在一項試驗中,接受擇期手術的新生兒和2歲以下嬰兒被隨機入組至Voluven? (6% 羟乙基澱粉 130/0.4 氯化鈉注射液)(N=41) 或者5% 白蛋白(N=41)。平均給予Voluven?的劑量爲16 ± 9 mL/kg。

在另一個試驗中,接受心髒手術的2-12歲的兒童被隨機入組至Voluven? (N=31) or 5% 白蛋白(N=30)。平均給予Voluven?的劑量爲36 ± 11 mL/kg。

但是不推薦按照以上數據用藥。

【老年用藥】

尚無針對老年患者用藥的臨床試驗。

在參加6%羟乙基澱粉130/0.4 - 0.9%氯化鈉注射液臨床試驗受試者(N = 471)中,32%的受試者年齡≥ 65歲,7%的受試者年齡≥ 75歲。在這些受試者與年輕受試者之間,並未發現本品的安全性或有效性存在總體差異。

其他報告的臨床經驗也沒有發現老年患者與年輕患者間存在顯著性差異,但不應忽略部分老年患者對藥物的敏感性更高。

一般情況下,老年患者的生理機能下降,應注意降低劑量等。

【藥物相互作用】

與腎毒性藥品合用:羟乙基澱粉溶液和潛在的腎毒性藥品,例如氨基糖苷類合用,可能會增強對腎髒的不良反應。

與引起鈉潴留藥品合用:由于本品本身含鈉,所以當與會引起鈉潴留的藥品共同給藥時需慎重考慮。

【藥物過量】

症狀

本品過量會導致非預期的高血容量症和循環負荷過量,引起血細胞比容和血漿蛋白明顯下降。這些可能和心髒及肺損傷(肺水腫)相關。過量可導致電解質紊亂(如高氯血症)和酸堿平衡紊亂(高氯性酸中毒)。

治療

一旦發生,應立即停止輸液,並考慮給予利尿劑。對症治療,並監測電解質。

【藥理毒理】

本品是一種含羟乙基澱粉和氯化鈉溶液的膠體血漿代用品。本品未進行毒理學動物實驗。據報道,羟乙基澱粉産品的生殖毒性研究顯示,對實驗動物重複給藥可致陰道出血和出現胚胎/生殖毒性及畸胎生成的迹象。這些效果可能是與血液稀釋、胎兒缺氧和血容量過多所致。出血的部分原因與羟乙基澱粉對血液凝固的直接效應有關。在治療血容量過低的患者時應避免由于循環超載引起的血液稀釋。

【藥代動力學】

羟乙基澱粉的藥代動力學較爲複雜,與分子量、摩爾取代度和取代模式(C2/C6)相關。當靜脈給予羟乙基澱粉130/0.4時,低于腎阈(60,000-70,000道爾頓)的小分子很容易通過腎髒經尿排泄,大分子羟乙基澱粉在通過腎髒排泄之前,被血漿α-澱粉酶降解爲小分子。

輸注6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液,血漿中羟乙基澱粉平均分子量爲70,000 - 80,000道爾頓,並且在治療期間保持在腎阈值之上。

在健康志願者中,靜脈給予6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液500 mL,輸注後30分鍾的血藥濃度達到峰濃度的75%,輸注後6小時降至14%。6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液的血藥濃度在輸注後24小時恢複至基線水平。在健康志願者中,6%羟乙基澱粉130/0.4 - 0.9%氯化鈉注射液靜脈給藥500 mL後的血漿清除率、分布容積和消除半衰期分別爲31.4 mL/分鍾、5.9 L和12小時。在72小時內,約62%的6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液以羟乙基澱粉分子形式通過尿液排泄。

6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液單劑量和多劑量給藥的藥代動力學相似。每天給予500 mL 10%羟乙基澱粉130/0.4溶液,連續給藥10天後,沒有顯著的血漿蓄積。在72小時內,約70%的6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液以羟乙基澱粉分子形式通過尿液排泄。

腎功能損傷:

在不同程度的腎功能不全受試者中,單次靜脈給予6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液(500 mL),與肌酐清除率> 50 mL/分鍾的受試者相比,在肌酐清除率< 50 mL/分鍾的受試者中,6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液的AUC值增加73%,清除率降低42%。然而,腎功能損傷不會影響藥物的終末半衰期和羟乙基澱粉峰濃度。6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液的血藥濃度在輸注後24小時恢複至基線水平。在肌酐清除率≥ 30 mL/分鍾和< 30 mL/分鍾的受試者中,72小時內分別約有59 %和51 %的6%羟乙基澱粉130/0.4-0.9%氯化鈉注射液以羟乙基澱粉分子形式通過尿液排泄。

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