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一年只需兩針就可降低壞膽固醇! RNAi創新療法再獲新突破
發布時間: 2019-08-28     來源: 藥明康德

 ▎藥明康德/報道

今日,The Medicines Company宣布,每年只需接受兩次皮下注射的RNAi療法inclisiran,在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的關鍵性3期臨床試驗中,達到試驗的所有主要和次要終點。同時,Inclisiran表現出良好的安全性和耐受性。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc遞送系統設計的靶向PCSK9的RNAi療法。此前,RNAi療法大多用于治療患者人數較少的罕見病。這一臨床試驗的成功展現了RNAi療法在治療患者人數衆多的大衆疾病類型方面的潛力,是RNAi療法自去年首款療法獲得FDA批准以來又一個重要突破。

LDL-C又稱爲壞膽固醇,是導致心血管疾病的重要風險因子。即便降低LDL-C水平的他汀類藥物非常普及,心髒病仍然是世界範圍內導致死亡的首要因素之一。很多患者在使用最佳劑量的他汀類藥物之後,LDL-C水平仍然得不到足夠的控制,他們迫切需要創新療法來幫助進一步降低LDL-C水平。

Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi療法。它直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合,通過RNA幹擾作用降低mRNA的水平,從而防止肝髒生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此,降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面,與更多LDL結合,將它們從血液中清除。多款PCSK9抑制劑已經獲得FDA批准,而這款RNAi療法的優勢在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制膽固醇水平,爲患者提供了一款非常便捷的治療選擇。


▲Inclisiran作用機制(圖片來源:參考資料[3])

ORION-11是一款隨機雙盲,含安慰劑對照的關鍵性3期臨床試驗,參加試驗的患者患有動脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD),或者即便使用最大耐受劑量的他汀類療法,LDL-C水平仍然得不到控制。這一試驗的主要終點是在接受治療17個月之後,LDL-C水平與基線相比的下降幅度。

試驗結果表明,inclisiran達到了試驗的所有主要終點和次要終點,療效與此前的1期和2期臨床試驗相當。The Medicines Company將在9月舉行的歐洲心髒病學會(European Society of Cardiology)年會上公布試驗的詳細數據,並且計劃在今年第4季度向美國FDA遞交新藥申請(NDA)。此前公布的試驗結果表明,inclisiran能夠將LDL-C水平降低51%,並且維持至少210天。


▲GalNAc技術平台(圖片來源:參考資料[4])

這一試驗結果進一步表現出Alnylam Pharmaceuticals公司的增強穩定化學(Enhanced Stabilization Chemistry)-GalNAc遞送技術平台的潛力。這一技術平台通過對RNAi療法的RNA片段進行GalNAc化學修飾,不但提高其穩定性,而且可以促進RNAi療法的肝髒靶向遞送。對這類遞送技術的一個主要憂慮是RNAi療法可能産生的潛在肝髒毒性。由于此前的RNAi療法大多治療罕見病患者,患者的人數可能限制了對肝髒毒性的有效檢測。而這項臨床試驗包含1617名患者,inclisiran表現出的良好安全性和耐受性可能爲RNAi療法治療大衆型疾病鋪平了道路。

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我們預祝這款創新療法的研發過程順利,早日爲高血脂患者提供一款便捷有效的降脂療法,也期待RNAi療法在更多疾病中發揮它的潛力。

參考資料:
[1] The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran. Retrieved August 26, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190826005164/en
[2] Setten et al., (2019). The current state and future directions of RNAi- based therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-019-0017-4
[3] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063
[4] Nonclinical Safetry Evaluation of GalNAc-siRNA Conjugates. Retrieved August 26, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2018/05/ABS_Capella-Slides_FINAL05092018.pdf