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神經系統疾病“過度用藥”調查:藥品銷售額超50億,副作用致癱
發布時間: 2019-08-28     來源: 醫學界

因爲用同一種藥,陳歐、李雲雷、劉志輝這三個本來互不相關的家庭,因相似的遭遇,通過網絡聚在了一起。

他們或他們的家人住院的原因各不相同,但都在醫院被注射了一種叫做“神經節苷脂”的藥物,並在用藥後癱瘓,確診爲“吉蘭-巴雷綜合征”。

李雲雷因病致貧,爲治療“吉蘭-巴雷綜合征”已花了33萬,他起訴了醫院和相關藥廠,一審剛剛開庭。劉志輝2018年已經從就診醫院獲賠61萬余元,但是,他還要堅持起訴藥企。陳歐的妻子還在醫院接受治療,因爲用藥量較少,確診較早,她的情況要好一些。

在此之前,他們對“神經節苷脂”這類藥一無所知,現在他們都希望,“這類藥從市場上徹底消失,不要讓更多家庭受到傷害。”

“危險”的藥品

實際上,因爲是醫療行業從業人員,醫院手術後給妻子使用“複方腦肽節苷脂”時,陳歐曾提出過異議,他對這類輔助治療的藥物警覺心很高。

“所以我妻子的用藥量比其他人要少”——今年4月底在河北某醫院接受手術後,根據醫囑記錄,陳歐妻子在術後4天內,每天5支2ml的複方腦肽節苷脂,共注射了40ml。

但是他後來發現,醫院還另外用了5支“複方曲肽節苷脂”,這種藥在每日清單和總費用清單裏,卻從醫囑裏消失了。“爲什麽同一個藥廠的兩種相似的藥在同一天各用5支?而且還要遮遮掩掩。”陳歐很不解。

聯合用藥的情況也發生在廣東湛江人李雲雷身上,和陳歐妻子相比,李雲雷的用藥量大了很多。

李雲雷2016年6月因爲腦出血在深圳一家醫院做了微創手術,入院後門診、住院部使用了大量的神經節苷脂,共計247支。包括“單唾液酸酸四己糖神經節苷脂鈉”,以及含有神經節苷脂的“腦苷肌肽”、“複方腦肽節苷脂”,這兩種作用相似的藥聯合用藥共計6天。

術後接受治療的第10天,李雲雷突然出現四肢肌力爲0,血氧急劇下降的症狀,並于2016年6月20日進行了大搶救。

但是直到7月18日,醫院未能找到李雲雷病情急轉直下的原因,期間持續使用神經節苷脂,直到2016年7月18日全院大會診確診吉蘭-巴雷綜合症後,仍持續用藥至8月2日。李雲雷提供給“醫學界”的一審代理書指出,

“在確診吉蘭-巴雷綜合征後,醫院還一直持續使用單唾液酸已糖神經節苷脂鈉,該藥十分昂貴,僅僅計算7月18日確診後使用量,就已經達到89支,費用近6400元。”

同樣的情況也發生在劉志輝的父親劉海興身上。劉海興2017年8月21日因爲“腰椎管狹窄”到河北一家醫院住院,根據診療計劃,醫院先進行護理和檢查,等待手術。22日,劉海興被注射了8ml腦苷肌肽注射液。24日進行手術後,又注射了8ml。

28日,劉海興突發四肢無力,並不斷加重。30日,醫生懷疑劉海興的病症是吉蘭-巴雷綜合征,並從骨科轉到神經科。但是,當天下午,劉海興13點13分、15點46分、19點40分仍分三次共注射了22ml的腦苷肌肽注射液。此後,又持續用藥6天,直到9月3日。

劉海興的出院費用清單顯示,他住院期間,共用了44支腦苷肌肽注射液,每支單價59.1元,總價2600.4元,其中醫保支付2340.36元。據統計,腦苷肌肽之前在23個省份被納入醫保報銷範疇,但是8月20日醫保局剛剛公布的最新版的醫保目錄,腦苷肌肽和其他20個重點監控藥品都被踢出 / 受訪者提供

劉志輝提供給“醫學界”的司法鑒定意見書證實了這一點,“患者術後無明顯誘因出現四肢無力表現並逐漸出現四肢癱瘓,醫院考慮患者存在吉蘭-巴雷綜合征可能性大。”但是在藥物使用方面,“未見醫院停用含有單唾液酸酸四己糖神經節苷脂成分的藥物記載”。

鑒定書解釋,沒有停用“單唾液酸酸四己糖神經節苷脂”的原因是——吉蘭-巴雷綜合征的致病原因不明,在判斷患者的病因方面具有複雜性和疑難性。

吉蘭-巴雷綜合征的確是一種罕見疾病。2016年2月25日,世界衛生組織曾呼籲公衆關注這種脊神經和周圍神經的脫髓鞘疾病——病情危重者會出現四肢完全性癱瘓,呼吸肌和吞咽肌麻痹,生命受到威脅。而這種疾病可能是自然發生,也可能是藥物誘發。“吉蘭-巴雷綜合征患者應當得到及時確診、治療、支持性護理和監測,有些可能需要重症監護。”世衛組織指出。

消失的警示語

“醫院在我發病、確診後仍大量、持續用藥實在匪夷所思、讓人費解。”李雲雷告訴“醫學界”,他不能理解,作爲深圳的一家三甲醫院,卻對國內外報道的單唾液酸己糖神經節苷脂鈉導致吉蘭-巴雷綜合征似乎一無所知。

值得注意的是,陳歐妻子和劉志輝父親發病都在2016年11月後,李雲雷發病則是在2016年11月前。

2016年11月是個重要的時間點,因爲當時藥監局發布了《總局關于修訂單唾液酸酸四己糖神經節苷脂鈉注射劑說明書的公告》(172號文),要求國內外所有GM1生産企業修改産品說明書,增加關于“吉蘭-巴雷綜合征”的警示語。並于2016年12月31日前提出修訂說明書的補充申請,報省級食品藥品監管部門備案。在補充申請備案後6個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。

公告截圖

按照規定要求,2017年8月,劉志輝父親病發時,藥企應該完成說明書及標簽的更換。

但是劉志輝提供的司法鑒定書中卻指出,“醫院一方未能從藥物說明書之中獲得相關信息,以注意單唾液酸酸四己糖神經節苷脂的相關並發症,以及和吉蘭-巴雷綜合征的關聯性。”

陳歐妻子被注射的是含有“神經節苷脂”的複方制劑——“複方腦肽節苷脂”和“複方曲肽節苷脂”。在妻子發病後,他比較了某藥廠生産的“複方腦肽節苷脂”的幾份說明書,發現了一些蹊跷之處。

“和醫生核實,當時所使用的藥品說明書上並沒有警示語。藥企官網是有警示語的,寫在了注意事項裏,在說明書的中間位置。但是之後藥監局給我備案的說明書,警示語又是放在最前面的。”陳歐說。

制藥公司官網顯示,“複方腦肽節苷脂注射液說明書”警示語,寫在了注意事項裏

“複方曲肽節苷脂注射液”的情況類似,在制藥公司官網上,說明書最前面有警示語。而醫院使用的藥品說明書,警示語同樣消失了。

制藥公司官網,複方曲肽注射液說明書上,有明顯的警示語,提醒“吉蘭-巴雷綜合征”

陳歐認爲,這是藥廠的一種備案和銷售策略,“藥廠向藥監局備案的時候,警示語是擱到前面的。但是擱到這麽顯著的位置,醫生一看有這麽嚴重的不良反應,這麽多的禁忌,不可能當做一個營養藥品來開了。”

藥廠同樣有自己的說法。在劉志輝父親的案件中,被告的制藥公司就稱,藥監局172號文件決定對“單唾液酸四己糖神經節苷脂的注射劑”說明書增加警示語和進行修訂,其針對對象爲“單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉”這一特定種類藥品。而“腦苷肌肽注射液”是一種複方制劑,不在調整範圍內。

據《腦苷肌肽注射液說明書》,該藥系由健康家兔肌肉提取物和牛腦神經節苷脂提取物混合制成的無菌水溶液。其主要組分包括多種神經節苷脂,每1ml含單唾液酸四己糖神經節苷脂0.24mg。

一位知情的藥企工作人員向“醫學界”證實,“如果遇到需要修改說明書的情況,藥監針對的大多是某一品種的藥,很少針對藥品的某一成分。而如果藥監沒有統一要求修改,企業沒有這個動力,尤其是增加不良反應。”

法院最終的審判結果是“不作認定”,腦苷肌肽注射液是否爲172號文的調整對象,“屬于國家食藥監審核範疇”。但同時提醒,“含有單唾液酸四己糖神經節苷脂藥物的說明書,對于臨床防範和及時恰當診治藥物不良反應具有重要指導和警示作用。此外,醫院也要動態了解單唾液酸四己糖神經節苷脂類藥品在臨床實踐中出現不良反應包括吉蘭-巴雷綜合征的藥監信息。”

濫用的神經保護藥

李雲雷癱瘓後很長時間都難以相信,治病救命的藥品會有這麽嚴重的副作用。“醫生的說法是,傷了神經,治療的方法是營養神經。但是用了神經營養的藥,情況卻越來越糟。”

劉志輝則想不明白,父親的“腰椎管狹窄”手術,爲何手術前後都要使用“神經營養藥”。

實際上,不僅僅是可能存在的嚴重安全性問題,作爲神經營養藥的“神經節苷脂”在療效上也飽受質疑。著名藥師冀連梅曾和團隊裏的另一名藥師牟金金一起對神經節苷脂的藥物做過文獻檢索和分析,結論是:

“(該藥物)既沒有有效的證據證明其療效,也沒有有效的證據證明其安全性。”

劉志輝提供的司法鑒定書解釋了醫院的用藥行爲——“入院時存在肌力部分下降,提示具有腰椎退行性病變壓迫神經導致神經損害的臨床表現,具有使用神經營養藥物的指證”。

什麽是使用神經營養藥物的指證?國內某三甲醫院藥師告訴“醫學界”,只要和神經損害相關,手術前後加入一種或者多種神經營養類藥物,是此前國內一些醫院的普遍做法。

“醫學界”以“神經節苷脂”爲關鍵詞在裁判文書網搜索,621個結果裏,以“神經節苷脂的用藥符不符合臨床規範”的爭議最多。多數案件中,患者只要遭受頭部外傷,醫院就會使用數量不等的神經營養類藥物。

在這些案件中,“醫學界”發現,頻繁出現在爭議中藥品還有“腦苷肌肽”、“小牛血清去蛋白”、“奧拉西坦”和“鼠神經生長因子”。

這些藥品都在7月1日國家衛健委發布的《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄》(化藥、生物制劑)中。而據統計,第一批目錄中的20種藥品,有11種藥品可以被歸爲神經系統疾病藥物,超過半數以上。

圖片和數據來源:火石創造

“醫學界”詳細查閱了11個在名單中的神經系統用藥說明書,這些藥品適應症描述多爲:顱腦損傷、中樞神經損傷、周圍神經損傷、腦血管疾病,促進神經損傷恢複發揮作用等。

“這是非常籠統的一種描述,也是神經系統藥物濫用的一個原因。”首都醫科大學附屬三博腦科醫院神經內科主任王夢陽以“腦苷肌肽注射液”的適應症爲例,該藥的適應症爲:用于治療腦卒中、老年性癡呆、新生兒缺氧缺血性腦病,顱腦損傷、脊髓損傷及其它原因引起的中樞神經損傷。“基本上囊括了所有的神經系統疾病。有些適應症描述甚至連病都沒做限制,只是描述了症狀。”

因爲寬泛的適應症,藥品銷量也很大。根據米內網數據庫統計,神經節苷脂2018年在中國公立醫療機構終端銷售額達到56.23億,腦苷肌肽銷售額達到32.94億元。這份名單中的其他11個神經系統藥品,銷量最大的奧拉西坦銷售額達到66.68億,銷量最小的也超過20億元。

醫生也確實存在過度開藥的行爲和動力,裁判文書網的一個案例披露了神經節苷脂高額的藥品回扣。

“2010年,呂某某找到時任某醫院外一科主任的王某,讓外一科多用呂某某供應的單唾液四己酸神經節苷脂,每支單唾液四己酸神經節苷脂給付回扣35元。從2010年起,外一科共購入單唾液四己酸神經節苷脂4510支,合計給付回扣157850元。”

“藥太多”卻“無藥可用”

神經系統疾病過度用藥的背後,卻是無有效藥可用的困境。

王夢陽告訴“醫學界”,因爲神經疾病患者發病特點,以及疾病本身的複雜病理生理過程,在治療過程中,需要多種藥物聯合應用。但是目前臨床上療效確定的藥物並不多。“而患者又往往受到誤導,要求多開處方藥。常常要開四五種藥,患者才會感到心安。”

以“神經保護藥”爲例,臨床上到底有沒有作用,目前就存在很大爭議。

以神經系統的常見疾病腦卒中爲例,一項對“神經保護劑治療缺血性腦卒中”的回顧性研究發現,來自卒中動物模型中的陽性結果和來自人類試驗的陰性結果所引起的驚人偏差普遍引起對神經保護治療的懷疑。2008年學界已經對迄今耗資數百億美元,而基本均宣告無效的神經保護藥物治療進行了全面的反思和分析。

最新版的《中國急性缺血性腦卒中診療指南2018》同樣指出,“理論上,神經保護藥物可改善缺血性腦卒中患者預後,動物研究也顯示神經保護藥物可改善神經功能缺損程度。但臨床上研究結論尚不一致,療效還有待進一步證實。”

王夢陽認爲,在一些疾病的急性期,可能會産生一些對人腦有害的物質,比如自由基、過氧化物,“這些時候使用神經保護劑,預防有害物質對大腦的損害,在一定的時間窗內,是說得通的。但實際的情況卻是,神經保護藥物被過度使用,不管什麽病、什麽疾病期,都在使用。”

同樣有爭議的還有擴血管藥物。《中國急性缺血性腦卒中診療指南2014》中明確指出,缺乏血管擴張藥改善缺血性腦卒中臨床預後的大樣本高質量隨機對照實驗證據,一般缺血性腦卒中患者,不推薦擴血管治療。《中國急性缺血性腦卒中診療指南2018》再次重申這一建議,並表明需要開展更多臨床試驗。

“指南對擴血管藥物的使用較爲謹慎,但是此類藥物在神經內科應用非常普遍。”2018年,刊登在《藥物流行病學雜志》上的一篇分析神經內科活血化瘀中藥注射液應用幹預效果的分析論文指出。

而且,這些藥物往往只在中國市場銷售火爆。以神經節苷脂爲例,其在全世界範圍內僅在中國、巴西和阿根廷上市,而中國的銷量占比最大。國內AD治療領域的明星藥物奧拉西坦同樣在全球範圍內只在亞洲銷售,主要集中在中國和韓國。

作爲《第一批重點監控合理用藥藥品目錄》中銷量最大的神經系統疾病藥物,“奧拉西坦”雖然最先由國外研發,但是在美國、日本和歐盟都沒有批准上市。1995年,奧拉西坦由于沒有通過II期臨床試驗,因此未被FDA批准上市。但是,奧拉西坦膠囊劑于2003年在國內首次上市,注射劑于2005年在國內首次上市。其獲批的適應症描述同樣非常籠統——“用于腦損傷及引起的神經功能缺失、記憶和智能障礙的治療。”

除此之外,據藥智網數據庫,“奧拉西坦”的超說明書適應症爲阿爾茲海默症。

但是,歐洲神經科學協會聯盟發布的《EFNS阿爾茨海默病的診斷和處理指南(2010年)》指出,沒有足夠證據表明西坦類促智藥物能夠防治AD。

《中國癡呆與認知障礙診治指南(五):癡呆治療》(2011年)指出,關于促智藥物對阿爾茨海默病(AD)治療效果的報道較多爲陰性結果,僅有幾個小樣本試驗提示奧拉西坦和茴拉西坦治療AD可能有效。《中國癡呆與認知障礙診治指南(二):阿爾茨海默病》同樣指出,一項小樣本的隨機、雙盲、安慰劑對照研究結果顯示,奧拉西坦組治療AD有效,“但由于樣本量小,限制了研究結果的准確性”。

一位業內人士接受《中國經營報》采訪時表示,奧拉西坦治老年癡呆,水溶性好,很難通過血腦屏障,利用度相對比較低。但該産品耐受性好,幾乎沒有任何不良反應。“療效不顯著但是絕對安全,在國內暢銷也算是中國特色了。”

實際上,監控用藥目錄中的11種神經系統用藥,10種因爲臨床證據不足,沒有被FDA批准上市。

唯一被FDA批准上市的“依達拉奉”獲批的適應症爲“肌萎縮側索硬化”。而根據國家藥監局的數據,“依達拉奉注射液”在國內有多達35個批准文號,22家企業生産。“醫學界”查閱了生産企業在國內的藥品說明書,適應症均爲“用于改善急性腦梗塞所致的神經症狀、日程生活活動能力和功能障礙。”同樣擴大了適應症描述。

“中國治療腦血管疾病的藥物比國外多很多,國外進入標准治療指南、臨床路徑上的藥物很少,在中國你能舉出上百種。”王夢陽說。

《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄》中的20個藥品,大多數藥物僅在中國獲批,且指南推薦中無提及,部分入選指南的藥物,因爲證據不足,推薦等級也非常低 / 整理自藥事網

(注:應受訪者要求,文中陳歐、李雲雷均爲化名)

來源:醫學界   作者:界哥